血清胰岛素样生长因子1与帕金森病伴骨质疏松的相关性研究

周曼曼，徐志强，高雯雯，李毅娣，付娟，杨改清; ZHOU Manman; XU Zhiqiang; GAO Wenwen; LI Yidi; FU Juan; YANG Gaiqing

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血清胰岛素样生长因子1与帕金森病伴骨质疏松的相关性研究 PDF

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周曼曼 ^1,2
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徐志强 ¹
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高雯雯 ^1,2
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李毅娣 ^1,2
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付娟 ^1,2
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杨改清 ¹
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1. 新乡医学院，河南新乡 453003； 2. 郑州大学附属郑州市中心医院神经内科，河南郑州 450000

中图分类号： R742.5

最近更新：2024-06-12

DOI：10.16636/j.cnki.jinn.1673-2642.2023.06.002

摘要

目的

探讨血清胰岛素样生长因子1（IGF⁃1）与帕金森病（PD）伴骨质疏松（OP）的相关性。

方法

回顾性分析105例PD患者（PD组）和78例健康体检人群（HC组）的临床资料。比较2组一般临床资料及血清IGF⁃1水平的差异。根据双能X线吸收检测法（DXA）进行的骨密度检测结果将PD患者分为PD伴OP组（50例）与PD不伴OP组（55例）。比较2组一般临床资料及血清IGF⁃1水平的差异。采用皮尔逊相关系数分析血清IGF⁃1水平与腰椎骨密度及左侧股骨颈骨密度的相关性。采用多因素Logistic回归分析探讨PD伴OP的危险因素。

结果

与HC组比较，PD组血清IGF⁃1水平显著降低（P<0.05）。皮尔逊相关系数分析结果显示，血清IGF⁃1水平与腰椎骨密度及左侧股骨颈骨密度呈正相关分别（r=0.653，P<0.001；r=0.625，P<0.001 ）。多因素Logistic回归分析显示，血清IGF⁃1、尿酸水平减低及H⁃Y分期增加是PD伴OP的危险因素（P<0.05）。

结论

血清IGF⁃1、尿酸水平减低及H⁃Y分期增加与PD伴骨质疏松密切相关。提高血清IGF⁃1及UA水平可能成为PD伴骨质疏松潜在治疗方法。

国际神经病学神经外科学杂志, 2023, 50(6): 7⁃12]

关键词

帕金森病; 骨质疏松; 胰岛素样生长因子1; 骨密度; 老年病

电子、语音版

帕金森病（Parkinson's disease， PD）是常见的神经退行性疾病，在我国65岁及以上人群中PD的患病率为1.70%^［

1］。随着社会人口的老龄化，骨质疏松（osteoporosis， OP）正日益成为老年群体一种严重的健康威胁^{［参考文献 2

百度学术}2］，OP性骨折发生率也日渐增高，严重损害患者的日常生活质量^{［参考文献 3

百度学术}3］。研究发现，PD患者较同龄人群更易发生OP，其骨折风险较同龄人群增加2.28倍，显著增加PD患者的致残率及病死率，给社会和家庭带来沉重负担^{［参考文献 4

百度学术}4］。因此，对PD发生OP的早期诊断和干预至关重要。

胰岛素样生长因子1（insulin⁃like growth factor ⁃1， IGF⁃1）是一种分子结构上类似于胰岛素的激素，成熟骨组织中表达水平较高，在骨组织形成和骨质重建过程中发挥重要作用^［

5］。IGF⁃1可通过促进体内一些激素的合成与分泌（如骨钙素）和增强碱性磷酸酶的生物学活性功能，参与成骨细胞分化及骨的形成^{［参考文献 6

百度学术}6］。血清IGF⁃1水平与PD患者发生OP的相关性尚未被研究，本研究旨在探讨血清IGF⁃1水平与PD伴OP的相关性，为PD伴OP患者的诊治提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2021年10月至2023年3月就诊于郑州大学附属郑州市中心医院神经内科的105例PD患者（PD组），男性52例，女性53例；年龄（67.02±7.30）岁；体重指数（23.22±3.67）kg/m²。选择78例同期在本院进行体检的健康人群（HC组），男性38例，女性40例；年龄（65.48±6.10）岁；体重指数（23.70±2.56）kg/m²。2组性别、年龄、体重指数比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

通过双能X线吸收检测法（dual⁃energy X⁃ray absorptiomelry， DXA）对所有PD患者左侧股骨颈、腰椎进行骨密度检测，选取检测结果中的左侧股骨颈、腰椎（1～4）总T值为反映骨密度的指标。将左股骨颈、腰椎（1～4）任意之一总T值≤2.5定义为OP^［

7］。根据PD患者是否伴发OP将PD患者分为PD伴OP组（50例）与PD不伴OP组（55例）。

纳入标准：①PD组符合2016年版中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组制定的诊断PD诊断标准^［

8］；②PD组文化程度为小学文化程度或以上，能够配合本研究所用量表内容；③所有入组者均来自河南省郑州市周边区域，饮食结构相似，年平均接受日光照射时间接近，无种族差异。

排除标准：①脑炎、外伤、中毒、药物等所导致的帕金森叠加综合征和帕金森综合征；②继发性OP，伴有影响骨代谢的其他疾病或生活史，如糖尿病、垂体疾病、甲状腺疾病、肾功能衰竭等；③近6个月服用影响骨代谢药物，如含维生素D制剂、钙剂、激素等；④近期有骨折、外伤或外科手术史（如脑深部电刺激术等）；⑤近期存在严重感染、脓毒症休克、恶性肿瘤及无法配合完成检查。

本研究获得郑州大学附属郑州中心医院医学伦理委员会批准（伦理批准号：202367）。

1.2 研究方法

1.2.1 监测方法

PD组和HC组均抽取空腹静脉血5 mL，离心后留取上层血清，采用酶联免疫吸附试验检测入组者血清IGF⁃1、同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）水平。抽取空腹静脉血5 mL，通过美国雅培公司全自动生物化学分析仪C16000及配套试剂盒检测入组者血清尿酸（urea acid， UA）、肌酐、血浆钙、25⁃羟基维生素D₃、叶酸、维生素B₁₂、空腹血糖、糖化血红蛋白水平。

所有入组者均使用DXA检测腰椎（1～4）及左侧股骨颈的骨密度，骨密度检查均由专科医师完成。

1.2.2 量表评估

PD组均采用帕金森病统一评分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale， UPDRS）中第Ⅰ部分（精神行为和情绪）、第Ⅱ部分（日常生活能力）、第Ⅲ部分（运动症状）、Hoehn⁃Yahr（H⁃Y）分期（疾病严重程度）进行评估。采用简易智力状态检查量表（Mini⁃Mental State Examination， MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment， MoCA）评估患者认知功能。采用帕金森病生活质量问卷39（Parkinson's Disease Questionnaire⁃39， PDQ⁃39）评估患者生活质量。临床评估均由经验丰富的神经内科专科医师完成，其中所有PD组受试者的评估均在“开”期状态下完成。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 27.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，2组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P₂₅， P₇₅）］表示，2组间比较采用Mann⁃Whitney U检验。计数资料以例数和百分率［n（%）］表示，2组间比较采用χ²检验。采用皮尔逊相关系数分析血清IGF⁃1水平与PD患者腰椎骨密度、左侧股骨颈骨密度的相关性。采用多因素Logistic回归分析探讨PD伴OP的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PD组和HC组临床资料比较

PD组和HC组患者的性别、年龄、体重指数、受教育年限、吸烟史比例、饮酒史比例、高血压病史比例、冠心病病史比例、肌酐、维生素B₁₂、血浆钙、25⁃羟基维生素D₃、空腹血糖、糖化血红蛋白比较差异无统计学意义（P>0.05）。PD组患者血清IGF⁃1、UA、叶酸平均水平低于HC组，血清Hcy平均水平高于HC组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 PD组和HC组患者临床资料比较

指标	PD组（n=105）	HC组（n=78）	t/Z/χ²值	P值
性别（男/女）/例	52/53	38/40	1.101	0.271
受教育程度/年；[M(P₂₅, P₇₅)]	9.21（6.5，12.5）	9.98（9.1，13.0）	0.734	0.463
年龄/岁；x-±s	67.02±7.30	65.48±6.10	1.346	0.180
体重指数/（kg/m²）；x-±s	23.22±3.67	23.70±2.56	1.041	0.300
吸烟史[n(%)]	12(11.4)	10(12.8)	0.698	0.485
饮酒史[n(%)]	9(8.6)	6(7.7)	1.141	0.254
高血压病史[n(%)]	28(26.7)	19(24.4)	0.563	0.574
冠心病史[n(%)]	20(19.1)	18(23.1)	1.076	0.282
UA/（μmol/L）；x-±s	252.1±55.120	281.96±49.80	3.352	0.001
肌酐/（μmol/L）；x-±s	60.40±9.99	61.25±10.14	0.502	0.616
血浆钙/（mmol/L）；x-±s	2.27±0.15	2.29±0.17	0.655	0.514
25⁃羟基维生素D₃/（μg/L）；x-±s	18.13±7.86	20.04±6.60	0.808	0.421
叶酸/（ng/mL）；x-±s	7.97±3.41	10.87±5.04	4.122	0.001
VB₁₂/（pg/mL）；x-±s	352.20±177.69	371.68±145.10	0.582	0.562
Hcy/（μmol/L）；x-±s	17.35±8.20	8.61±4.80	7.427	0.001
糖化血红蛋白/％；x-±s	5.6±0.50	5.1±0.60	0.562	0.521
空腹血糖/（mmol/L）；x-±s	5.56±1.69	5.15±1.56	1.210	0.852
IGF⁃1/（μg/L）；x-±s	152.30±39.67	169.26±20.88	2.145	0.034

注： UA=尿酸；VB₁₂=维生素B₁₂；Hcy=同型半胱氨酸；IGF⁃1=胰岛素样生长因子1。

2.2 PD伴OP组和PD不伴OP组临床资料比较

PD伴OP组和PD不伴OP组患者的性别、受教育程度、病程、体重指数、吸烟史比例、饮酒史比例、高血压病史比例、冠心病病史比例、血清UA、肌酐、叶酸、维生素B₁₂、Hcy、血浆钙、25⁃羟基维生素D₃、空腹血糖、糖化血红蛋白、UPDRS⁃Ⅲ评分及左旋多巴等效剂量比较差异均无统计学意义（P>0.05）。PD伴OP组年龄、PDQ⁃39评分、UPDRS⁃I评分、UPDRS⁃II、H⁃Y分期高于PD不伴OP组，差异有统计学意义（P<0.05）；血清IGF⁃1水平、MMSE评分、MoCA评分低于PD不伴OP组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 PD伴OP组和PD不伴OP组的临床资料比较

指标	PD伴OP组（n=50）	PD不伴OP组（n=55）	t/Z/χ² 值	P值
性别（男/女）/例	23/22	25/30	0.878	0.380
受教育程度/年；[M(P₂₅, P₇₅)]	9.12（6.01，11.56）	9.28（9.89，14.98）	2.108	0.463
年龄/岁；x-±s	69.39±7.35	64.66±6.51	3.085	0.003
病程/d；x-±s	3.83±2.71	3.07±2.81	1.241	0.218
体重指数/（kg/m²）；x-±s	22.81±3.37	23.63±3.94	1.011	0.315
吸烟史[n(%)]	5（10.00）	7（12.73）	0.712	0.129
饮酒史[n(%)]	4（8.00）	5（9.09）	1.219	0.059
高血压病史[n(%)]	14（28.00）	14（25.45）	1.692	0.086
冠心病史[n(%)]	9（18.00）	11（20.00）	0.954	0.079
UA/（μmol/L）；x-±s	232.02±41.32	272.15±60.29	3.516	0.001
肌酐/（μmol/L）；x-±s	59.54±10.19	61.25±9.83	0.775	0.440
血浆钙/（mmol/L）；x-±s	2.24±0.11	2.30±0.17	1.953	0.054
25⁃羟基维生素D₃/（μg/L）；x-±s	17.04±7.90	19.22±7.75	1.263	0.210
叶酸/（ng/mL）；x-±s	8.22±3.61	7.72±3.23	0.661	0.511
VB₁₂/（pg/mL）；x-±s	346.67±179.00	335.34±180.43	0.229	0.781
Hcy/（μmol/L）；x-±s	18.69±7.80	16.01±8.44	1.490	0.140
MMSE评分/分；x-±s	19.39±5.66	25.80±4.24	5.811	0.001
MoCA评分/分；x-±s	15.63±5.59	21.44±4.60	5.066	0.001
PDQ⁃39评分/分；x-±s	46.00±28.15	25.93±21.63	3.620	0.001
UPDRS⁃Ⅰ开期评分/分；x-±s	19.15±6.86	16.15±4.97	2.268	0.026
UPDRS⁃Ⅱ开期评分/分；x-±s	18.29±8.38	14.12±6.34	2.541	0.013
UPDRS⁃Ⅲ开期评分/分；x-±s	32.27±15.49	26±14.98	1.862	0.066
H⁃Y分期/分；x-±s	2.68±0.85	1.98±0.85	3.766	0.001
LED/（mg/d）；x-±s	133.57±39.00	127.812±33.62	0.716	0.476
糖化血红蛋白/％；x-±s	5.82±0.35	5.39±0.52	0.662	0.321
空腹血糖/（mmol/L）；x-±s	5.26±1.49	5.14±1.26	1.010	0.752
IGF⁃1/（μg/L）；x-±s	130.02±31.99	174.55±33.881	6.119	0.001

注： UA=尿酸；VB₁₂=维生素B₁₂；Hcy=同型半胱氨酸；MMSE=简易智力状态检查量表；MoCA=蒙特利尔认知评估量表；PDQ⁃39=帕金森病生活质量问卷39；UPDRS=帕金森病统一评分量表；H⁃Y分期=Hoehn⁃Ya1hr分期；LED=左旋多巴等效剂量；IGF⁃1=胰岛素样生长因子1。

2.3 PD患者血清IGF⁃1水平与腰椎骨密度、左侧股骨颈骨密度的相关性

皮尔逊相关系数分析显示，PD患者血清IGF⁃1水平与腰椎骨密度及左侧股骨颈骨密度呈正相关（r=0.653，P<0.001；r=0.625，P<0.001 ），见图1、图2。

图1 PD患者血清IGF⁃1水平与腰椎骨密度的相关性

图2 PD患者血清IGF⁃1水平与左侧股骨颈骨密度的相关性

2.4 PD伴OP的影响因素多因素分析

以PD患者是否伴OP为因变量，以表2中差异有统计学意义的指标为自变量进行共线性诊断分析，结果显示各个自变量之间不存在共线性。多因素Logistic回归分析结果显示，血清IGF⁃1、UA水平降低及H⁃Y分期增加是PD伴OP的危险因素（P<0.05），见表3。

表3 PD伴OP发生的多因素分析

因素	b值	S_b值	Wald χ²值	OR值	95％CI	P值
年龄	⁃0.067	0.058	1.314	1.069	0.954～1.198	0.252
UA	⁃0.021	0.008	6.787	0.979	0.963～0.995	0.009
MMSE评分	⁃0.334	0.181	3.407	0.781	0.548～1.114	0.408
MOCA评分	0.133	0.181	0.161	1.120	0.781～1.548	0.065
PDQ⁃39评分	⁃0.019	0.022	0.669	0.973	0.911～1.039	0.386
UPDRS⁃Ⅰ开期评分	0.054	0.083	0.354	1.079	0.938～1.388	0.515
UPDRS⁃Ⅱ开期评分	0.018	0.056	0.535	1.058	0.909～1.231	0.752
H⁃Y分期	⁃0.146	0.823	0.085	0.65	0.282～0.928	0.024
IGF⁃1	⁃0.027	0.013	4.679	0.973	0.954～0.997	0.029

3 讨论

PD患者由于行动迟缓、户外活动减少、维生素D/钙摄入不足、服用左旋多巴药物等原因，导致骨密度降低及OP^［

9］。PD合并OP时，并发OP性骨折，骨折后不易愈合，需长期卧床，引起一系列的并发症，如肺部感染、泌尿道感染和褥疮等，导致生活质量下降，病死率增加^{［参考文献 10⁃11}10⁃11］。应加强对PD患者骨密度的筛查，尽早干预，减少PD伴OP的发生率及致残致死率。临床上诊断OP的方法是利用影像学的手段对骨密度进行测量，当T值<⁃2.5时即可诊断为OP。该方法由于操作简单、比较客观，被广泛应用于临床实践中。临床上PD患者常因年龄较大、运动迟缓、行动不便，不能配合做骨密度检测，且骨密度测定无法动态监测骨代谢变化情况，存在一定的局限性。

IGF⁃1是一种含有70个氨基酸的多肽激素，具有多种功能，主要由肝脏、脂肪、骨髓、脑细胞等合成和分泌，广泛分布于许多组织中。IGF⁃1具有神经营养保护作用，血清中IGF⁃I可以透过血脑屏障，促进大脑的发育、抑制神经元凋亡、修复受损的神经细胞及促进神经细胞再生^［

12］。IGF⁃1还能通过激活PI3K⁃AKT信号通路降低α突触核蛋白的毒性，延缓多巴胺能神经元细胞的凋亡、增加多巴胺能神经元的存活和改善其功能缺陷^{［参考文献 13⁃15}13⁃15］。本研究发现与HC组相比，PD组血清IGF⁃1水平显著降低。IGF⁃1受体主要表达在成骨细胞和破骨细胞上，当骨组织量减少时，IGF⁃1从骨基质组织中大量释放出来，促进骨组织形成和骨组织吸收处于紧密偶联状态，使机体骨组织总量处于平衡状态^{［参考文献 16

百度学术}16］。本研究还发现，与PD不伴OP组相比，PD伴OP组中血清IGF⁃1水平明显降低；血清IGF⁃1水平与PD患者腰椎骨密度、左侧股骨颈骨密度密切相关；多因素Logistic回归分析结果显示，血清IGF⁃1水平降低是PD伴OP的危险因素。血清IGF⁃1可能参与PD伴OP的发生，血清IGF⁃1有望成为PD伴OP治疗的新靶点。

UA可通过清除氧自由基、阻止中枢神经系统的炎性反应、减少因活性氧导致的氧化应激损伤及修复受损的神经细胞等作用参与PD的发生发展过程^［

17⁃18］。一项纳入800例早期PD患者的研究发现，血尿酸水平每上升1.5 mg/dL，PD进展风险降低18%^{［参考文献 18

百度学术}18］。本研究发现，与HC组相比，PD组患者血清UA显著偏低，UA水平降低是PD伴OP危险因素。PD患者可通过调节饮食结构，适当增加肉类及海鲜类食物的摄入，提高体内UA的水平，延缓PD的进展^{［参考文献 19

百度学术}19］。但体内UA的增加也会增加患者心脑血管疾病、痛风、肾结石的发生率。因此，还需要更多的研究去探讨血UA和PD的关系。

PD患者发生OP与疾病严重程度密切相关，其原因主要有以下2个方面：①机体运动时肌肉收缩是维持骨骼结构的主要因素，骨密度与肌肉运动的强度和频率有关，随着PD患者病情的加重，其运动能力下降，导致肌肉收缩力减弱、骨密度下降^［

20］。②PD患者随病程进展，肌张力增高、运动减少，使得身体血液循环减慢，骨的营养减少，骨量丢失严重^{［参考文献 21

百度学术}21］。H⁃Y分期是临床最常用的分期方法，广泛应用于PD疾病严重程度的评估。本研究发现，与PD不伴OP组相比，PD伴OP组的H⁃Y分期较高，H⁃Y分期增加是PD伴OP的危险因素。

综上所述，血清IGF⁃1、UA水平降低及H⁃Y分期增加是PD伴OP危险因素，血清IGF⁃1、UA水平变化可能为PD伴OP的临床防治提供参考价值，提高血清IGF⁃1、UA水平可能成为PD伴OP潜在治疗方法，密切关注血清IGF⁃1及UA水平变化可能会对PD患者骨代谢变化有一定的警示作用。

本研究为回顾性、单中心研究，病例数相对较少，有待今后进一步扩大样本量进一步研究，并通过基础实验及前瞻性研究探索血清IGF⁃1参与PD伴OP发生发展机制。

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