摘要
检测大面积脑梗死（massive cerebral infarction，MCI）患者外周血中中性粒细胞脱颗粒因子［髓过氧化物酶（myeloperoxidase， MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、细胞纤连蛋白（cellular fibronectin，cFn）、尿激酶纤溶酶原激活物受体（urokinase⁃type plasminogen activator receptor，uPAR）］及中性粒细胞与淋巴细胞的比值（neutrophil⁃to⁃lymphocyte ratio，NLR）的水平，分析其对MCI患者发生脑疝的预测价值及短期预后的影响。
收集2018年1月至2021年12月住院治疗的MCI患者95例，根据MCI发病5 d内是否合并脑疝将患者分为非脑疝组（32例）和脑疝组（63例）。随访期间失访8例。根据随访时改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分将患者分为预后良好组（18例，mRS评分≤2分）和预后不良组（69例，mRS评分>2分）。分析美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分与NLR、MPO和NE水平的相关性。采用多因素Logistic回归分析探讨MCI患者发生脑疝的危险因素。采用受试者操作特征曲线评估NLR和MPO预测脑疝发生的临床价值。比较预后良好组和预后不良组NLR和MPO水平。
脑疝组与非脑疝组相比，去骨瓣减压术患者比例、白细胞计数、中性粒细胞计数及NLR、MPO、NE、cFn和uPAR水平之间差异有统计学意义（P<0.05）。NIHSS评分与NLR、MPO和NE均呈正相关（分别r=6.524、6.895、7.236，均P<0.05）。NLR和MPO为影响MCI患者发生脑疝的危险因素（OR=2.361，P=0.007；OR=2.955，P=0.014）。NLR预测MCI患者发生脑疝的曲线下面积为0.914（95%CI：0.875~0.921），高于MPO预测MCI患者发生脑疝的曲线下面积［0.817（95%CI：0.802~0.856）；Z=4.201，P=0.008］。预后良好组的NLR和MPO水平均低于预后不良组（P<0.001）。
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大面积脑梗死（massive cerebral infarction，MCI）是常见的严重的脑血管疾病，发病后1周内可能导致脑疝［1］。然而目前脑疝的诊断仍依赖于医学影像学，时效性存在一定局限性。此外，即使确诊后及时治疗，仍有70%～80%的MCI患者在1年内死于脑
缺血性脑梗死尤其是MCI，可引起局部炎症反应，诱导多个免疫细胞有序地聚集到脑实
收集2018年1月至2021年12月在我院接受治疗的MCI患者95例，其中男65例，女30例；年龄28~74岁，平均（58.8±12.7）岁。
纳入标准：①大面积脑梗死：经颅脑计算机体层成像（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实为MCI，且单侧脑梗死面积>2/3大脑中动脉供血区域；②MCI诊断标准符合《大面积脑梗死治疗指南（2015）
排除标准：①有严重出血倾向、活动性出血或存在血液系统疾病；②严重感染；③恶性肿瘤、肾或肝功能衰竭。
本研究经河南科技大学附属许昌市中心医院医学伦理委员会批准（批准号：20182104）。所有患者知情同意。
当颅腔内某一分腔有占位性病变时，该分腔的压力比邻近分腔的压力高，脑组织从高压区向低压区移位，导致脑组织、血管及神经等重要结构受压和移位，有时被挤入硬脑膜的间隙或孔道中，从而引起一系列严重临床症状和体征，称为脑疝。脑疝的诊断由两位医师根据颅脑CT或MRI、瞳孔改变、意识改变等综合评估，判断标准如下：①患者存在意识障碍加重、双侧瞳孔不等大等脑疝临床表现；②颅脑CT或MRI提示严重脑水肿并出现脑室受压，中线结构及脑组织移位。
根据MCI患者发病5 d内是否合并脑疝将患者分为非脑疝组（32例）和脑疝组（63例）。
患者入院后立即记录基线数据，包括人口统计学特征（年龄、性别）、危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、心力衰竭、脑卒中、吸烟和饮酒）、临床特征［美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、发病至就诊时间、治疗情况、头痛、呕吐、双眼影视和意识障碍］等。
患者入院后收集肘静脉血10 mL，采用3 000 r/min的离心机（离心半径11.63 cm），离心10 min，收集上清待用。采用全自动生化分析仪（型号：KDC⁃2046，购于西门子公司）检测白细胞、淋巴细胞和中性粒细胞计数。采用酶法检测总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白；采用HK法检测空腹血糖；采用TroponinI试剂盒检测高敏肌钙蛋白、N⁃末端脑钠肽前体（N⁃terminal brain natriuretic peptide precursor，NTproBNP）；采用ELISA检测C反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）水平；采用亲和色谱测定糖化血红蛋白水平。血液中加入一定量的抗凝剂，吸入特制的沉降测定管中，在限定时间内记录红细胞下沉的毫米数即为红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。
患者入院后收集肘静脉血5 mL，采用3 000 r/min的离心机（离心半径11.63 cm），离心10 min，收集上清待用。中性粒细胞脱颗粒因子包括血浆中的NE、MPO、uPAR、cFn，均采用酶联免疫吸附反应试剂盒进行检测。
出院后第3个月对患者进行电话随访，并对患者进行改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评估。随访期间失访8例。根据随访时mRS评分将患者分为预后良好组（18例，mRS≤2分为预后良好）和预后不良组（69例，mRS>2分为预后不良）。
采用SPSS 21.0软件行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布资料以中位数和四分位间距［M（P25，P75）］表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数和百分率［n（%）］表示，组间比较采用
脑疝组与非脑疝组相比去骨瓣减压术患者比例、白细胞计数、中性粒细胞计数及NLR、MPO、NE、cFn和uPAR水平之间差异有统计学意义（P<0.05），其他因素比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见
| 指标 | 非脑疝组（n=32） | 脑疝组（n=63） | t/Z/ | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁；(x-±s) | 57.3±9.3 | 59.5±10.7 | 2.121 | 0.086 |
| 性别[n(%)] | 0.783 | 0.376 | ||
| 男 | 20(62.5) | 45(71.4) | ||
| 女 | 12(37.5) | 18(28.6) | ||
| 危险因素[n(%)] | ||||
| 高血压 | 20(62.5) | 40(63.5) | 0.009 | 0.925 |
| 糖尿病 | 7(21.9) | 17(27.0) | 0.293 | 0.588 |
| 高脂血症 | 18(56.3) | 37(58.7) | 0.054 | 0.817 |
| 冠心病史 | 5(15.6) | 13(20.6) | 1.036 | 0.309 |
| 心房颤动史 | 9(28.1) | 23(36.5) | 0.668 | 0.414 |
| 心力衰竭史 | 1(3.1) | 7(11.1) | 1.321 | 0.250 |
| 脑卒中史 | 3(9.4) | 10(15.9) | 0.759 | 0.384 |
| 吸烟 | 14(43.8) | 35(55.6) | 1.184 | 0.276 |
| 饮酒 | 15(46.9) | 37(58.7) | 1.204 | 0.273 |
| NIHSS评分/分；[M(P25, P75)] | 16(11, 40) | 22(12, 37) | 2.306 | 0.074 |
| 发病至治疗时间/h；[M(P25, P75)] | 5.6(3.2, 10.5) | 6.2(3.0, 11.9) | 1.568 | 0.125 |
续
| 指标 | 非脑疝组（n=32） | 脑疝组（n=63） | t/Z/ | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 治疗情况[n(%)] | ||||
| 溶栓治疗 | 4(12.5) | 10(15.9) | 0.192 | 0.661 |
| 取栓治疗 | 2(6.3) | 6(9.5) | 0.295 | 0.587 |
| 去骨瓣减压术 | 6(18.8) | 2(3.2) | 6.675 | 0.010 |
| 实验室数据(x-±s) | ||||
|
白细胞计数/(×1 | 10.5±3.2 | 14.8±4.1 | 4.251 | 0.025 |
| 中性粒细胞计数/个 | 9.3±2.5 | 13.6±3.1 | 3.958 | 0.029 |
| NLR | 8.7±1.5 | 18.4±4.2 | 5.362 | <0.001 |
| 总胆固醇/(mmol/L) | 4.5±1.8 | 4.2±1.3 | 1.526 | 0.099 |
| 甘油三酯/(mmol/L) | 4.8±1.0 | 4.9±1.5 | 0.586 | 0.425 |
| 空腹血糖/(mmol/L) | 7.6±2.5 | 7.4±3.0 | 0.866 | 0.120 |
| 高敏肌钙蛋白/(ng/L) | 8.6±1.8 | 9.3±1.4 | 3.025 | 0.063 |
| NTproBNP /(ng/L) | 95.3±10.4 | 97.0±11.7 | 1.052 | 0.114 |
| CRP/(mg/L) | 15.2±3.6 | 16.8±2.5 | 2.032 | 0.091 |
| ESR/(mm/60 min) | 18.6±2.8 | 19.0±3.1 | 1.506 | 0.098 |
| PCT(ng/mL) | 0.4±0.1 | 0.4±0.1 | 0.526 | 0.415 |
| 糖化血红蛋白/% | 5.8±1.4 | 5.9±2.6 | 0.362 | 0.685 |
| 高密度脂蛋白/(mmol/L) | 0.8±0.2 | 0.7±0.2 | 0.962 | 0.141 |
| 低密度脂蛋白/(mmol/L) | 4.8±0.5 | 4.7±0.3 | 0.885 | 0.254 |
| 头痛[n(%)] | 5(15.6) | 12(19.0) | 0.169 | 0.681 |
| 呕吐[n(%)] | 12(37.5) | 15(23.8) | 1.955 | 0.162 |
| 双眼凝视[n(%)] | 18(56.3) | 37(58.7) | 0.064 | 0.817 |
| 意识障碍[n(%)] | 23(71.9) | 49(77.8) | 0.403 | 0.526 |
| MPO/(U/L) | 10.7±2.0 | 21.3±4.1 | 4.526 | 0.004 |
| NE/(mg/L) | 112.0±16.3 | 176.2±16.4 | 8.326 | <0.001 |
| cFn/(μg/L) | 78.3±6.5 | 83.6±12.1 | 6.302 | <0.001 |
| uPAR /(ng/L) | 2.6±0.6 | 0.8±0.2 | 5.256 | <0.001 |
注： NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表；NLR=中性粒细胞与淋巴细胞的比值；NTproBNP= N⁃末端脑钠肽前体；CRP=C反应蛋白；ESR=红细胞沉降率；PCT=降钙素原；MPO=髓过氧化物酶；NE=中性粒细胞弹性蛋白酶；cFn=细胞纤连蛋白；uPAR=尿激酶纤溶酶原激活物受体。
多因素回归分析显示，NLR和MPO为影响MCI合并脑疝的危险因素（P<0.05）。见
| 因素 | b值 | Sb值 | Wald | OR（95%CI）值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 去骨瓣减压术 | ⁃0.526 | 0.412 | 1.629 | 0.958(0.914~1.052) | 0.085 |
| 白细胞计数 | 1.526 | 0.854 | 3.192 | 1.203(0.996~1.425) | 0.105 |
| 中性粒细胞计数 | 1.203 | 0.749 | 2.579 | 1.063(0.859~1.104) | 0.231 |
| NLR | 2.625 | 1.528 | 2.951 | 2.361(1.207~4.251) | 0.007 |
| MPO | 2.065 | 1.036 | 3.973 | 2.955(1.632~3.962) | 0.014 |
| NE | 1.021 | 0.611 | 2.792 | 1.006(0.896~1.118) | 0.326 |
| cFn | ⁃0.958 | 0.762 | 1.580 | 0.965(0.817~1.106) | 0.109 |
| uPAR | ⁃1.208 | 0.854 | 2.000 | 0.869(0.814~1.521) | 0.635 |
注： NLR=中性粒细胞与淋巴细胞的比值；MPO=髓过氧化物酶；NE=中性粒细胞弹性蛋白酶；cFn=细胞纤连蛋白；uPAR=尿激酶纤溶酶原激活物受体。
NLR预测MCI患者发生脑疝的敏感度为0.869，特异度为0.715，截断值为18.4，曲线下面积（95%CI）为0.914（0.875～0.921）。MPO预测MCI患者发生脑疝的敏感度为0.815，特异度为0.703，截断值为14.7 U/L，曲线下面积（95%CI）为0.817（0.802~0.856）。NLR预测MCI患者发生脑疝的临床价值高于MPO（Z=4.201，P=0.008）。见图1。
脑疝为MCI的致命性并发症，短期内具有较高的病死率，预测脑疝发生具有重要的临床价值。既往研究表明，中性粒细胞计数可预测MCI后脑疝导致的早期死亡，提示MCI患者的免疫反应可能对其预后产生影
MCI患者血液中NLR的增加表明中性粒细胞的活化，作为缺血性脑损伤的第一免疫反应者，中性粒细胞发挥着复杂的作用。NLR能够反映体内中性粒细胞与淋巴细胞的平衡状态，NLR值升高往往提示较重的全身炎症反应。炎症反应加强时，白细胞亚群增多，释放出大量促炎因子，招募更多的中性粒细胞，并且凋亡的中性粒细胞减少。同时因应激使机体交感神经兴奋产生，并释放大量儿茶酚胺类产物，且下丘脑―垂体肾上腺轴产生过多皮质激素，使淋巴细胞大量凋亡，最终导致NLR值升高。中性粒细胞过度活化影响中风患者的预后，降低中性粒细胞的活化程度可有效改善短期和长期预
研究表明，cFn是促进中性粒细胞脱颗粒、促进基质金属蛋白酶9分泌，进而分解纤连蛋白形成负反馈循环的重要因素，这可能是血浆纤连蛋白减少的原因之
MPO和NE都是中性粒细胞产生的因子，储存在中性粒细胞的嗜天青颗粒中，在中性粒细胞激活后释放。MPO和NE在MCI患者血浆中增加，且与患者的不良进展相
综上所述，MPO和NLR在MCI脑疝患者中的表达水平增加，对脑疝发生具有一定预测价值，且NLR的预测价值更高。MPO和NLR水平与MCI患者的预后有关。
参 考 文 献
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