肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种主要累及上、下运动神经元的神经系统退行性疾病。TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）蛋白是大部分ALS患者中特征性的病理性聚集蛋白。TDP-43蛋白致ALS的机制尚不明确，可归纳为以下两种假说："功能缺失"和"功能获得"。相关机制有：①TDP-43蛋白稳态与自噬密切相关；②TDP-43蛋白与RNA结合，干扰RNA代谢，并与应激颗粒的形成密切相关；③TDP-43蛋白聚集与线粒体功能障碍相互影响；④TDP-43蛋白异常聚集影响细胞骨架结构，致轴突运输异常，并引起神经肌肉肉接头功能障碍；⑤外泌体能降解胞浆TDP-43蛋白聚集并促进其在细胞之间的扩散等。本文就TDP-43蛋白致ALS的机制的最新进展做一综述。